Validačná štúdia odstraňovania vírusov: Stratégia konzistentnosti pre trojité vyhlásenie NMPA/FDA/EMA

Regulačný systém NMPA

Po viac ako 20 rokoch vývoja vytvoril regulačný systém vírusovej bezpečnosti NMPA relatívne úplný regulačný rámec. Medzi hlavné dokumenty patria: „Technické metódy a validačné smernice z roku 2002 na odstraňovanie/inaktiváciu vírusov z krvných produktov“ (Sinopharm [2002] č.. 160) ako prvý špeciálny usmerňovací dokument; "Všeobecné zásady pre technické preskúmanie hodnotenia vírusovej bezpečnosti produktov biologickej extrakcie tkaniva a produktov expresie eukaryotických buniek" z roku 2005 ako základný rámec pre technické preskúmanie; „Technické usmernenia pre validáciu platforiem procesu odstraňovania vírusov pre klinické skúšky produktov terapeutických rekombinantných proteínov (skúšobná implementácia)“ z roku 2024 ako inovatívny dokument, v ktorom sa po prvýkrát zavádza koncept validácie platformy; a Všeobecné ustanovenia 0238 „Bezpečnostná kontrola vírusov biologických produktov“ vo vydaní Čínskeho liekopisu z roku 2025. Stojí za zmienku, že NMPA jasne uviedla, že sa postupne zosúladí s ICH Q5A (R2) a usmernenie overovania platformy na rok 2024 je odrazom tohto trendu.

Regulačný systém FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, ktorá poskytuje všeobecné{0}}technické usmernenia týkajúce sa návrhu, hodnotenia a charakterizácie postupov odstraňovania vírusov; a Bienálne sympózium FDA o odstraňovaní vírusov (naposledy v roku 2023), ktoré poskytuje platformu pre priemysel na interakciu tvárou v tvár-v-s regulačnými orgánmi. Pozoruhodnou črtou prístupu FDA k validácii vírusového klírensu je, že dokumentácia o bodoch na zváženie a výsledky workshopov PDA majú hlboký vplyv na priemyselnú prax.

Regulačný systém EMA

Regulačný rámec EMA pre vírusovú bezpečnosť zahŕňa usmernenia CPMP/BWP/268/95 pre návrh štúdií validácie vírusov (1996), ktoré boli harmonizované a aktualizované s ich Q5A; usmernenia EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 na hodnotenie vírusovej bezpečnosti biotechnologických liekov pre klinické skúšky, ktoré objasňujú požiadavky na údaje o vírusovej bezpečnosti pre rôzne štádiá klinického skúšania; a European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) (kapitola 5.1.7 "Vírusová bezpečnosť"). Pozoruhodnou črtou EMA sú jej podrobné požiadavky na štatistické spracovanie vírusových validačných štúdií a štatistické vyhodnotenie vírusového titra a výpočet redukčných faktorov sú špecificky diskutované v prílohe k CPMP/BWP/268/95.

Označenie konzistentnosti požiadaviek na výber vírusov

Tabuľka 1 Porovnanie požiadaviek na výber vírusov označených tromi miestami

Ako vidno z tabuľky 1, tieto tri miesta sú vysoko konzistentné v základných princípoch, ktoré naznačujú výber vírusov, a všetky vyžadujú posúdenie-založené na riziku, aby sa pokryli vírusy s rôznymi fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami, ako sú lipidové/ne{2}}lipidové obaly, DNA/RNA a veľké/malé. Tento vysoký stupeň konzistentnosti poskytuje pevný základ pre návrh jednotného indikatívneho vírusového programu, ktorý spĺňa požiadavky troch miest.

Zúženie konzistencie požiadaviek na validáciu modelu

Všetky tri miesta vyžadujú, aby redukovaný model reprezentoval výkonnosť odstraňovania vírusov vo výrobnom procese a bol konzistentný v kľúčových procesných parametroch. Toto je rozpracované v ICH Q5A (R2), oddiel 6.2.2. V špecifických požiadavkách troch regulačných orgánov sú tieto jemné rozdiely: FDA a EMA kladú väčší dôraz na vedeckú demonštráciu lineárneho/nelineárneho zosilnenia redukovaného modelu; NMPA predkladá explicitnejšie požiadavky na hodnotenie reprezentácie produktu na overenie zmenšeného modelu v usmerneniach na overovanie platforiem; a EMA CPMP/BWP/268/95 poskytuje špecifické metódy štatistického hodnotenia v prílohe.

Konzistencia inaktivačnej mechaniky s požiadavkami na najhoršie podmienky

Všetky tri miesta vyžadujú, aby výskum overovania inaktivácie zahŕňal výskum mechaniky inaktivácie. NMPA „Technické metódy a pokyny na validáciu na odstránenie/inaktiváciu vírusov z krvných produktov“ jasne vyžaduje, aby „byla bola študovaná dynamika vírusovej inaktivácie, vrátane rýchlosti vírusovej inaktivácie a inaktivačnej krivky“. FDA tiež zdôraznila dôležitosť inaktivačných kinetických kriviek pri hodnotení účinnosti inaktivačných procesov na sympóziu o odstraňovaní vírusov v roku 2023. Všetky tri miesta vyžadujú overenie za podmienok najhoršieho-prípadu, ale NMPA uvádza parametre najhoršieho-prípadu podrobnejšie v pokynoch na overenie platformy.

Konzistentnosť metód štatistického výpočtu LRV

Tabuľka 2 Porovnanie metód štatistického výpočtu LRV na troch miestach

Tieto tri miesta sú v metóde výpočtu LRV úplne konzistentné a všetky používajú vzorec log10 (N0/N). Hlavný rozdiel je v tom, že EMA má prísnejšie požiadavky na hodnotenie intervalu spoľahlivosti (prílohy I a II poskytujú podrobné štatistické metódy), zatiaľ čo NMPA odporúča používanie intervalov spoľahlivosti, nenariaďuje ich.

Jednotný návrh riešenia založený na ICH Q5A (R2)

Vzhľadom na to, že ICH Q5A (R2) prijali regulačné orgány troch miest, navrhnutie jednotnej schémy overovania založenej na základných požiadavkách Q5A (R2) je najefektívnejším spôsobom, ako dosiahnuť koordináciu týchto troch miest. Tu je niekoľko návrhov:

Najprv sa používa jednotná kombinácia indikatívnych vírusov. Odporúča sa obsahovať aspoň tieto vírusy: MVM alebo PPV (malý vírus bez lipidového obalu), PRV alebo HSV (veľký vírus s lipidovým obalom), X-MuLV (retrovírusový model), BVDV alebo VSV (vírus média s lipidovým obalom) a Reo-3 (vírus média bez lipidového obalu). Táto kombinácia je schopná plne pokryť ICH Q5A (R2) a direktívne vírusové požiadavky troch regulačných orgánov.

Po druhé, použite jednotný dizajn miniaturizovaného modelu. Uistite sa, že zmenšený model predstavuje komerčný výrobný proces s kľúčovými parametrami procesu a je plne validovaný, ako to vyžaduje Q5A (R2). Do validácie miniaturizovaného modelu sa odporúča zahrnúť porovnanie atribútov kvality produktu, kľúčových parametrov procesu a variability procesu.

Po tretie, prijať jednotnú metódu štatistickej analýzy. Odporúča sa, aby sa vo všetkých validačných štúdiách vypočítal 95 % interval spoľahlivosti pre LRV, aby sa splnili povinné požiadavky EMA a odporúčania NMPA/FDA. Zároveň sa pri hodnotení efektívnosti používajú komplexné metódy hodnotenia namiesto spoliehania sa na jeden prah.

Stratégia modulárneho návrhu dokumentov

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Doplnkový modul EMA - Zahŕňa doplnkové materiály pre štatistickú analýzu, ako sa vyžaduje v prílohe CPMP/BWP/268/95, pokyny na vyhlásenie krok{4}}za{5}}počas fázy klinického skúšania.

Vhodnosť troch miest overená platformou

„Usmernenia pre validáciu platforiem procesu odstraňovania vírusov pre klinické skúšky produktov terapeutických rekombinantných proteínov (skúška)“ vydané NMPA v roku 2024 sú dôležitým míľnikom v koordinácii týchto troch miest. V usmerneniach sa jasne uvádza, že validácia platformy je použiteľná na aplikácie klinických skúšok terapeutických rekombinantných proteínových produktov vyrobených pomocou buniek cicavcov a rozsah aplikácie zahŕňa tri procesy: inaktiváciu S/D, inaktiváciu s nízkym pH a zachytávanie a filtráciu vírusu. Hoci sa smernica v súčasnosti vzťahuje len na jurisdikcie NMPA, jej technické požiadavky sú vysoko v súlade s ICH Q5A (R2), takže pri navrhovaní schém overovania platforiem možno brať do úvahy harmonizované technické normy.

Pokiaľ ide o produkty génovej terapie, hoci to ešte nebolo zahrnuté do rozsahu uplatňovania overovania platformy, koncepcia overovania platformy „založená na dostatočných interných predchádzajúcich znalostiach, hodnotení účinnosti odstraňovania vírusov iných podobných produktov“ má tiež referenčnú hodnotu. Po úplnom prijatí ICH Q5A (R2) zo strany NMPA sa očakáva ďalšie rozšírenie rozsahu validácie platformy.

Diferencované stratégie zvládania

Pri sledovaní konzistentnosti si osobitnú pozornosť vyžadujú nasledujúce požiadavky na diferenciáciu:

Požiadavky na interval spoľahlivosti: EMA nariaďuje 95 % interval spoľahlivosti pre LRV, ktorý sa odporúča štandardne zahrnúť do zjednoteného protokolu, aby sa predišlo potrebe doplnkových štúdií. Hoci prahová hodnota NMPA väčšia alebo rovná 4 log je hlavne pre krvné produkty, mala by byť navrhnutá tak, aby zabezpečila, že klírensový účinok kľúčových krokov procesu nebude nižší ako táto úroveň.

Štúdia mechaniky inaktivácie: NMPA výslovne vyžaduje štúdium mechaniky vírusovej inaktivácie, vrátane rýchlosti inaktivácie a krivky inaktivácie. Odporúča sa, aby sa do validácie všetkých krokov inaktivácie zahrnuli viacbodové vzorkovanie, aby sa splnili špecifické požiadavky NMPA. Požiadavky NMPA na tretiu generáciu prenosu naslepo by sa mali zohľadniť aj v protokole o testovaní.

Dopredná komunikácia

Vzhľadom na zložitosť overovania odstraňovania vírusov a malé rozdiely v troch miestnych predpisoch sa dôrazne odporúča plne komunikovať s rôznymi regulačnými agentúrami pred stanovením plánu overovania: komunikácia s NMPA môže prebiehať prostredníctvom stretnutia predbežného{0}}IND alebo všeobecných technických konzultačných kanálov CDE a obzvlášť sa odporúča komunikovať s CDE pred prijatím overenia platformy. Komunikácia s FDA môže prebiehať prostredníctvom stretnutia Pre-IND alebo Pre{3}}BLA. Komunikáciu s EMA je možné uskutočniť prostredníctvom postupu vedeckého poradenstva. V oznámení sa navrhuje zamerať sa na racionalitu indikovania selekcie vírusov, reprezentatívnosť zúženia dizajnu modelu, základ pre nastavenie najhorších podmienok a osobitné úvahy pre konkrétne produkty.